原创张尧金文婷等SIFIC感染视界
作者：张尧金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，60岁，安徽人，-07-11医院感染病科。
主诉：发热3周余。
现病史：
-06-17出现发热，Tmax38℃，无寒战、咳嗽咳痰、尿频尿痛等。当地予退热治疗无好转。
-06-24医院查血常规：WBC7.93x10^9/L，N%62.2%，Plt51x10^9/L；CRP.91mg/L，ESR37mm/H；尿常规：WBC/ul，RBC/ul，尿细菌/ul，隐血++；腹部彩超：脾大。予抗感染（具体不详），体温高峰较前上升，Tmax39℃，伴肉眼血尿。
-06-27医院查血常规：WBC8.35x10^9/L，N%67.5%，Plt74x10^9/L；CRP.85mg/L，ESR49mm/H；Alb25.8g/L；尿隐血+++。血培养、尿培养阴性。泌尿系彩超：右肾结石，前列腺增大伴多发结石。先后予比阿培南、多西环素、利奈唑胺、莫西沙星抗感染，仍反复发热，Tmax40.1℃，并出现寒战、乏力、纳差。
-07-06外院行PET/CT：1、胸腹壁、背部皮下脂肪间隙密度增高，葡萄糖代谢增高；2、两肺组织均匀性代谢轻度增高，两侧胸腔少量积液；3、轴心骨、骨盆组成骨代谢增高。骨髓涂片：粒细胞增多。骨髓细菌培养(-)。为明确发热原因07-11收入我科。
病程中，患者精神稍萎靡，纳差，近3月体重下降10kg。
既往史：
高血压10年，近1月血压偏低，已停用降压药物；冠心病10年，不规则服用阿司匹林；确诊2型糖尿病3年，不规则服用阿卡波糖、瑞格列奈治疗，未监测血糖；否认肝炎、结核及接触史。
二、入院检查(-07-11)
T38.2℃，P次/分，R20次/分，BP86/64mmHg
浅表淋巴结未及肿大，精神稍萎，双肺未及明显干湿啰音，心率齐，心瓣膜区未及杂音，腹平软，肝脾肋下未及。全身皮肤表面完整，无破溃、焦痂、结节等。
血常规：WBC8.69x10^9/L，N%67.6%，Hbg/L，Plt58x10^9/L；
尿常规：WBC13/ul，RBC/ul，隐血++，亚硝酸盐(-)，细菌计数(-)，Pro（-）；
炎症标志物：hs-CRP.4mg/L，ESR50mm/H，PCT0.23ng/ml；铁蛋白ng/mL；
肝肾功能：ALT/AST70/72U/L，LDHU/L，Alb28g/L，Cr81μmol/L；甘油三酯3.59mmol/L，总胆固醇3.12mmol/L；
免疫球蛋白：IgG6.39g/L，IgA2.83g/L，IgM0.49g/L，IgE22IU/mL；
糖化血红蛋白：HbA1c9.1%；
T-SPOT.TBA/B0/0（0/），G试验、血隐球菌荚膜抗原、CMV/EBV-DNA阴性；
自身抗体、肿瘤标志物、免疫固定电泳阴性。
心电图：正常心电图。
心超：主动脉窦部增宽，未见明确瓣膜赘生物。
三、临床分析
病史特点：
老年男性，急性起病，发热3周且热峰进行性升高，伴有纳差、乏力、体重下降。辅助检查提示Plt减少，血WBC基本正常，CRP、铁蛋白明显升高，PCT正常，肝功能转氨酶、LDH升高，病原学T-SPOT.TB、隐球菌荚膜抗原、CMV、EBV均阴性；外院PET-CT提示胸腹壁、背部皮下多发病灶伴糖代谢增高，轴心骨、骨盆组成骨糖代谢增高；骨髓涂片未见肿瘤性病变；抗感染治疗无效。病因考虑如下：
感染性疾病：立克次体、新型布尼亚病*、汉坦病*等感染可引起急性发热伴血小板减少，该患者外院血培养、骨髓培养均阴性，无疫区旅居史，无动物及蜱虫叮咬史，查体未见皮肤焦痂，考虑感染性疾病可能性不大，入院后复查血培养，完善新型布尼亚病*核酸和抗体、血mNGS排查可能合并的病原体。
肿瘤性疾病：患者LDH、铁蛋白明显升高，PET-CT提示骨代谢增高，需警惕血液系统肿瘤及噬血细胞综合征。虽外院已行骨髓涂片未见肿瘤性病变依据，但仍需进一步完善骨髓活检及其他高代谢病灶的活检进一步明确。
脂膜炎：患者PET-CT提示皮下多发糖代谢增高灶，需考虑自身免疫性疾病如脂膜炎可能，但脂膜炎往往有明显的皮下结节，伴有疼痛，不伴有血小板下降，该患者与之不符。可进一步行皮下病灶活检明确诊断。
其他少见疾病：如肉芽肿性疾病、栓塞性静脉炎、隐匿性血肿、药物热等，与患者表现不符，可排除。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-07-11入院后完善血培养、血mNGS、尿培养，予左氧氟沙星0.5gqd抗感染，并予保肝、补充白蛋白等对症支持治疗。外院PET-CT所示皮下病灶模糊，仔细查体未见患者皮肤及皮下有异常病灶，无法行皮肤软组织穿刺活检。
-07-14血mNGS（07-11送检）：阴性；尿培养阴性；患者仍持续发热。外院PET-CT多发骨代谢升高，血小板进行性下降，考虑血液系统疾病可能大，外院骨穿未行活检，故再次完善骨髓穿刺+活检。
-07-15复查血常规：WBC5.68x10^9/L，Hb92g/L，Plt52x10^9/L；骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，片中吞噬性组织细胞多见，占3%，易见吞噬血细胞现象；外周血单核细胞比例明显升高，偶见体积较大的异淋样细胞。考虑噬血细胞综合征，加用甲强龙40mgqd。
-07-17血培养回报（07-11送检）：阴性。因无感染性疾病依据，停用左氧氟沙星。
-07-19患者发热无好转，随访血常规Plt无上升。根据血液科会诊意见，调整为地塞米松15mgqd抗噬血治疗；综合考虑淋巴造血系统恶性肿瘤可能大，建议复查PET-CT。
-07-21再次行PET-CT：参考-7-6外院PET-CT图像：考虑为炎性病变累及两肺及全身皮下软组织，伴骨髓及脾脏反应性增生可能，淋巴瘤累及不除外。
-07-22再次仔细查体寻找PET-CT所示的皮下糖代谢增高的软组织病灶，腰部似及一约1cm的硬结，无压痛，局部无红肿、破溃。行超声引导下腰部硬结穿刺活检。
-07-25腰部硬结穿刺病理：脂肪组织间脉管内见核深染异型细胞，结合免疫组化结果，考虑恶性淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤可能。
-07-28患者家属要求出院至当地血液科进一步治疗。
-10-31电话随访，医院行第一周期化疗，后因病情进展、过世。
住院期间体温情况
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
血管内大B细胞淋巴瘤
继发噬血细胞综合征
2型糖尿病，高血压，冠心病，肾结石
诊断依据
老年男性，急性起病，发热体温大于38.5℃，PET-CT提示全身多处皮下软组织糖代谢增高，对病灶进行活检，病理示：恶性淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤可能；故血管内大B细胞淋巴瘤诊断成立。辅助检查提示红细胞和血小板减少，肝功能异常，LDH、铁蛋白明显升高，甘油三酯升高，脾脏肿大，骨髓涂片见噬血现象；考虑继发噬血细胞综合征。患者肉眼血尿考虑与肾结石有关。
六、经验与体会
发热伴血小板减少的病因可能是感染性也可能是非感染性疾病。但随着病程时间的延长，感染性疾病的机率明显下降，肿瘤以及风湿/非感染性炎症性疾病的比例大大上升，此时应积极寻找可疑病灶，必要时需多次重复有创检查如骨穿、病灶活检等。本例患者第二次骨髓穿刺发现噬血细胞现象，诊断噬血细胞综合征，积极抗噬血治疗为后续的诊断争取了时间。
PET-CT是淋巴瘤诊断和疗效评估的重要工具，但研究发现，在部分淋巴瘤中病灶糖摄取正常或者仅为轻至中度增高。本病例中，患者的多处皮下软组织病灶均较小且糖代谢仅轻度增高，但穿刺活检后得以明确诊断。因此，对于PET-CT的结果应结合临床综合判断，不能轻易放过不典型的可疑病灶。
血管内大B细胞淋巴瘤(IntravascularLargeBCellLymphoma,IVLBCL)是一种侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤，其特征是肿瘤淋巴细胞在中小型血管腔内增殖，外周血或淋巴结很少或没有受累。根据临床表现不同，分为“经典型”(以前的“西方型”)和“噬血细胞综合征相关型”(以前的“亚洲型”)，主要症状都是不明原因的发热，在没有明显淋巴结肿大及感染证据的情况下，临床症状迅速恶化。可出现中枢神经系统症状、皮肤受累、脾脏和肝脏受累。根据本例患者的临床表现，为噬血细胞综合征相关型，该类型往往预后不良，中位生存时间2-8个月。由于临床表现缺乏特异性，IVLBCL的诊断困难，确诊需要深部皮肤活检。本例患者高度怀疑淋巴瘤，但无法取得病理学证据，短期内再次复查PET-CT，根据影像学提示寻找到皮下可疑硬结，最终穿刺活检明确诊断，实属不易。但因病情进展迅速，预后不佳。
参考文献
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