罕见类型淋巴瘤的诊治是儿童血液系统肿瘤领域的一大难点。由广东省临床医学学会主办，医院、高博医疗集团承办的“首届小儿血液肿瘤疑难案例精彩点评会”上，医院小儿血液科赖肖蓉医生分享了一例少见的儿童原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）病例。
与会的多学科专家分别从病理、分子、流式、遗传学诊断以及临床治疗角度发表真知灼见。本文整理病例和专家点评精要如下，以飨读者。
中枢神经系统症状起病
患儿为4岁女童，年11月开始出现头痛、呕吐症状，2周后出现右侧面瘫体征，起病后2个月内先医院，诊断为脑炎，予丙种球蛋白冲击和抗感染治疗后头痛、呕吐症状缓解。年1月合并双下肢乏力，转入医院小儿神经内科，寻求进一步诊治。
第一次入院：按EBV性脑膜脑炎治疗后缓解
转入后完善相关检测，除超敏C反应蛋白（HSCRP）轻度升高（15.4mg/L）以外，血常规、血生化和血病原学均无阳性发现。脑脊液相关检查结果除外了化脓性脑膜脑炎和急性播散性脑脊髓膜炎（ADEM），考虑病毒性脑炎或脑膜炎可能。骨髓穿刺未见肿瘤细胞，排除了白血病中枢浸润。全身影像学检查排除了转移瘤可能。头颅MRI征象进一步提示脑膜脑炎。
综合患儿病程特点和检查结果，以及外院丙种球蛋白冲击及抗感染治疗有效，初步诊断为EBV感染相关性脑膜脑炎；予加强脱水、抗癫痫、丙种球蛋白及鞘内注射地塞米松治疗后，患儿逐渐恢复神志清晰、语言正常，可下地活动。复查头颅MRI示病变范围明显缩小，患儿出院。
再次入院：确诊PCNSL（DLBCL），化疗后持续CR
出院后4天，患儿再发头痛，6天后再次入院。血常规提示中度贫血（血红蛋白90g/L），血乳酸脱氢酶（LDH）升高（48.1IU/L），EBV抗体阳性。头颅MRI示双侧基底节、丘脑、海马无强化异常信号范围较前扩大；双侧大脑半球、小脑半球柔脑膜明显增厚强化，局部形成结节或团块，体积较前增大（图1）。
图1第二次入院时头颅MRI
脑脊液查见大量幼稚细胞；流式细胞术（FCM）检测示约16.6%的异常B淋巴细胞，CD19、CD10、CD8均为阳性。由此，综合头颅MRI和脑脊液FCM结果，多学科团队（MDT）会诊考虑中枢神经系统淋巴瘤，建议行左侧枕叶病灶切除活检。活检组织病理学及免疫组化诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），生发中心来源亚型。结合免疫组化和淋巴瘤分子学结果，最终诊断为PCNSL（DLBCL）。
按照SCCCG-DLBCL-方案，给予患儿以大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）/大剂量阿糖胞苷（Ara-C）为主的多药联合化疗+利妥昔单抗+三联鞘内注射。截至目前，患儿头颅影像学已无强化表现（图2），为持续完全缓解（CR）状态。
图2治疗前后患儿头颅MRI变化
打好整合诊断的“组合拳”
高子芬教授（高博诊断中心）：
（1）从文献数据和实践经验来看，PCNSL是以DLBCL最为多见，且非GCB型多见。本例患儿为GCB型，较少见。
（2）EBV阳性DLBCL必须依据肿瘤细胞病理形态学诊断，脑脊液EBV或血液EBV抗体阳性均不能说明DLBCL一定属于EBV阳性型。
（）立体定向活检是首选的活检方式。需要强调的是，如果怀疑PCNSL，活检前应避免使用激素，否则可能增加无效活检几率。
（4）此外，EBV阳性DLBCL需注意与淋巴瘤样肉芽肿鉴别。
郑勤龙教授（高博诊断中心）：
（1）此例患儿未做分子检测，缺乏相关信息，比较遗憾。如果通过检测，发现TLR4/MyD88/NF-κB信号通路存在异常，可以指导免疫调节剂的应用；如果存在BCR信号通路异常，可联合使用伊布替尼等BTK抑制剂。
（2）分子检测在血液系统肿瘤中的应用已较为成熟，对治疗方案选择、预后判断等都有重要价值，建议列为常规诊断项目。
喻新建教授（高博诊断中心）：
患儿仅在第二次住院时送检了脑脊液FCM，但是我们建议在出现神经系统症状时就可以送检流式，取材方便，且费用适中，有助于早期诊断。如果仅是单纯的脑炎，脑脊液FCM也可帮助判断感染的性质（病毒性/细菌性等）。如果不具备FCM条件，也可做脑脊液涂片镜检，通过观察细胞形态初步判断是否存在异常淋巴细胞。
此外，活检取得的肿瘤组织也可同步送检FCM，获得更多诊断信息。
晏炬教授（高博诊断中心）：
不同类型淋巴瘤都有相应的特异性染色体异常，包括DLBCL。通过遗传学检测发现这些异常，对预后判断有重要意义。荧光原位杂交（FISH）检测对标本要求不高，且便捷快速、可及性较好。
建议淋巴瘤患者有条件的情况下都常规完善遗传学检测，为临床诊断和治疗提供更多有价值的信息。
诊治如何少走“弯路”？听听临床专家怎么说
张旺明教授（医院）：
（1）此例PCNSL患儿最初影像学表现不典型，建议这类患者可以在第一时间取活检送病理。
（2）目前立体定向活检技术也非常成熟，包括更微创的手术机器人穿刺活检、神经导航活检等，可以减小患者的创伤。
（）需要强调的是，如高子芬教授前面提到的，活检前不要使用激素，否则可能导致无法活检或活检结果有误。
张永红教授（高博医学（血液病）北京研究医院）：
（1）非常同意喻新建教授观点，头颅MRI影像学有阳性发现时，及时送检脑脊液FCM、为早期诊断提供依据非常关键，本中心实践中也深有体会。
（2）关于治疗，从本中心既往经验来看，本团队治疗第一例PCNSL患儿时，我们与欧洲LMB协作组和美国COG协作组专家交流后，采用了他们建议的儿童成熟B细胞淋巴瘤C组方案（按照CNS级），也未予维持治疗、放疗、ASCT等，治疗完全成功，患儿持续CR。后续收治的PCNSL患儿也均沿用了该方案，CR率为%。
（）PCNSL最常见的是DLBCL和伯基特淋巴瘤两种类型，应用儿童成熟B细胞淋巴瘤方案单纯化疗就能达到非常好的疗效；耐药患儿后续可考虑放疗、ASCT；缓解不彻底或复发患儿可考虑予利妥昔单抗鞘内注射。
专家介绍
杨丽华
医院
医院儿科中心副主任、小儿血液科主任、小儿普内科主任
首都医科大学儿科系本科毕业，北京大学博士毕业，意大医院访问学者。
中华医学会儿科分会临床药理学组（前）副主任委员；中国医药教育协会儿童用药评价分会常委；中华医学会儿科分会肿瘤学组委员；中国抗癌协会小儿肿瘤专委会委员；中国女医师协会儿科分会委员；广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委；广东省医学会儿科分会血液组委员；广东省女医师协会儿科专委会常委；《儿科药学杂志》常务编委；《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委。
赖肖蓉
医院
医院小儿血液科医师
擅长儿科常见疾病的诊疗，熟练掌握儿童血液系统疾病、实体肿瘤等疾病的诊治，参与多项临床研究。
编辑
赵薇
审核
赖肖蓉