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糖尿病性视网膜病（DR）是全世界成年人视力障碍的主要原因[1]，根据新血管形成（NV）的存在，糖尿病性视网膜病分为非增殖性（NPDR）和增殖性（PDR）。
在视网膜上的视神经头（NVD）或其他位置（NVE）[2]。DR的发病机理涉及多种途径，这是多因素的。特别是在PDR中，慢性高血糖症和随后的低氧症会引起视网膜血管的生化和结构变化。
此外，已发现在新血管的生长（血管生成）中具有重要作用的血管内皮生长因子（VEGF）被释放到玻璃体腔中，触发了血管内皮生长因子的释放。NV的形成，可导致玻璃体出血（VH）和牵引性视网膜脱离，并伴有明显的视力丧失[2，3]。实际上，已发现在患有PDR的眼睛中VEGF的水平明显升高，而在全视网膜光凝（PRP）后降低[4，5]。
即使成功使用了先进的手术技术，玻璃体切除术后复发性VH仍是成功的PDR平面玻璃体切除术（PPV）后的常见并发症[6]。在因PDR并发症而接受PPV的患者中经常发生这种疾病，例如先前的VH，累及*斑的视网膜视网膜脱离或威胁性视网膜脱离，血源性视网膜脱离以及牵拉性和类风湿性视网膜脱离合并出血或不出血[7，8]。
PPV术后再行VH可能会排除PRP，尤其是在术中PRP尚未完成的情况下[13]。某些复发性VH在发病后数周内自发清除，但另一些需要进一步手术以帮助VH吸收[8]。玻璃体腔注射贝伐单抗也已被证明可以缩短复发性VH患者的出血吸收时间并减少再次手术的需要[14]。
此外，雷珠单抗还可以解决PDR中的NV，但由于其分子量较小，因此与贝伐单抗相比，发生严重系统性不良事件的风险较低[15-17]。基于上述发现，本研究的目的是比较先前接受PPV治疗的因PDR复发的VH患者的前瞻性玻璃体内兰尼单抗治疗和PPV。
这是一项前瞻性研究，已于年11月至年4月在希腊雅典大学第二眼科学系进行。该研究得到机构审查委员会的批准，并符合《世界卫生组织宣言》的宗旨。
这项研究的参与者为2型糖尿病和PDR的37例患者（37眼），他们曾接受过一次PPV，并且首次出现术后3周以上的复发性术后VH，但没有共存。B超检查已证实是视网膜脱离或纤维血管牵引膜。所有参与者均在术前或首次手术时进行了PRP。当在四个视网膜象限中的每个象限处，从距*斑血管拱门约一盘的直径开始延伸到赤道时，PRP被认为是“完整的”，大约燃烧lm，相隔一到两个燃烧，存在。B扫描和扩张眼底镜检查用于评估VH的大小。
在这项研究中，VH为中度（眼底检查中视神经和/或视网膜血管模糊）或严重（在眼底检查中无法接近眼底），而轻度VH患者被排除在外。此外，我们排除了虹膜红肿，已建立的新生血管性青光眼，先前的脑血管或血栓栓塞事件，高血压不受控制，肾病，当前使用抗凝药物，由于其他视网膜原因引起的VH以及有眼部感染或炎症迹象的患者。
在基线时，即定义为VH确认的时间，在进行任何干预之前，所有患者均接受了全面的眼科检查，包括使用Snellen图进行最佳矫正视力（BCVA）测量，裂隙灯检查，眼压（IOP）测量，未扩张的角膜镜检查和扩张的眼底检查。在所有参与者中，均进行了B超检查以确认VH的诊断，评估其大小并排除牵引膜和/或视网膜脱离。使用分层方法将患者随机分为两组：
在基线时，对“ranibizumab”组进行一次玻璃体内注射0.5mg/0.05mlranibizumab（Lucentis，Basel，Novartis）的治疗。注射是在手术室中无菌条件下进行的。通过安装盐酸普罗卡因进行局部麻醉。将聚维酮碘（5％）涂在眼睑和睫毛上，然后滴入结扎前结膜。对于有晶状体眼或假晶状体眼，分别在眼睑下缘后方4mm或3.5mm处用30号针进行玻璃体内注射雷尼单抗。最后，在注射部位滴入5％的聚维酮碘。术后，患者接受局部左氧氟沙星滴剂治疗（一日一次，四次，每天一次，共5天）。在VH清除不完全的4周后重复注射（最多4次注射），如果有足够的空间并视需要填充先前未治疗的区域，则进行额外的PRP。此外，如果在首次兰尼单抗注射后4个月未观察到明显的血液吸收或改善，则指示PPV。
“玻璃体切除术”组由同一位外科医生（PT）接受了23线规PPV。如果需要，可进行内光凝术以填充未经治疗的视网膜区域。手术结束时，将平衡盐溶液用于填充球体。此外，如果PPV在4个月后没有明显的血液吸收或改善，则再次提示PPV。
在治疗后的第2周和之后的每个月检查所有参与者，直到第12个月为止。在每次访视时，对患者进行BCVA，IOP，VH消退或复发性VH的评估，同时还记录了雷珠单抗的注射次数。随访结束时（第12个月）的主要结局是随访期间需要PPV，VH复发率（定义为患者，由于VH清除和BCVA最初改善而导致其BCVA改善）在下一次随访中，发现BCVA恶化，这归因于VH的恶化和两组之间BCVA的变化。
使用SPSS21.0（SPSSInc，芝加哥，伊利诺伊州）进行统计分析。使用Studentt检验比较连续变量（年龄，HbA1c，BCVA），使用Fisher精确检验比较分类变量（性别，高血压，高脂血症，先前的PRP，晶状体状态，VH严重程度）。小于0.05的p值被认为具有统计学意义。将BCVA转换为最小分辨角（logMAR）的对数以进行统计分析。手指计数设置为1.85，手移动设置为2.3，光感知设置为2.6logMAR[18]。
这项研究的参与者是37例因PDR复发的VH患者，他们之前接受过PPV治疗。将患者随机分为两组：（1）兰尼单抗，第一组（n=18），和（2）PPV，第二组（n=19），如上所述。患者的平均年龄为65.5±8.9岁，而37例患者中的18例（48.6％）为男性，而19例（51.4％）为女性。表1显示了我们研究样本的人口统计学和临床特征。两组之间在年龄（p=0.），性别（p=0.），HbA1c水平（p=0.），高血压（p=0.），高脂血症（p=0.），BCVA方面无统计学差异。（p=0.），IOP（p=0.），晶状体状态（p=0.），VH严重程度（p=0.）和基线之前完成的PRP（p=0.）。
在第12个月，与第一组相比，BCVA与基线相比有统计学上的显着改善（1.65±0.37vs0.52±0.19logMAR，p\0.）和第二组（1.71±0.42vs0.48±0.27logMAR，p\0.），但在12个月的随访结束时，两组的BCVA变化无明显差异（p=0.）。图1显示了两组中BCVA随时间的变化。
在第一组中，注射雷珠单抗后4至8周，有18只眼中有9只（50％）的玻璃体透明。在B扫描超声证实，在12个月的随访期间，由于视盘上残留NV，两名患者表现为VH复发。在这两名患者中，反复玻璃体内注射兰尼单抗注射，VH被吸收。然而，在一名患者中，最初的VH在连续四次注射后未被吸收，并进行了PPV清除VH。在12个月的随访期内，平均注射次数为3.5±1.2。
在第二组中，与兰尼单抗组相比，VH的吸收时间更短，因为在第2个月，所有眼睛均具有透明玻璃体。在12个月的随访期间，两名患者出现轻度复发性VH，分别在1个月和2个月后清除。在两组之间的12个月随访期间，关于VH的复发率和PPV的需要，没有发现统计学上的显着差异。基线（兰尼单抗组为16±5mmHg，PRP组为17±5mmHg）与第12个月（兰尼单抗组为17±4mmHg，p=0.；17±3mmHginPRP组，p）之间的平均IOP差异无统计学意义=0.）。没有记录到全身或眼部不良事件。
平板状玻璃体切除术是治疗PDR引起的VH的金标准[6]。玻璃体切除术后VH可能复发，并且可能主要归因于残留或复发的NV或硬化切开处的纤维血管组织向内生长。因此，在这种情况下，需要重复进行PPV，以促进VH的吸收[8]。另一方面，VEGF是PDR发病机理中的关键分子。结果，通过抑制VEGF的生物学活性来解决PDR提供了理论上吸引人的方法来管理PDR及其并发症，例如VH[19]。实际上，抗VEGF药物有助于NV消退，因此，它们可以通过潜在残留NV的消退来增强VH吸收[19]。Ruiz-Moreno等。报道玻璃体内贝伐单抗在玻璃体切除术后复发性VH继发于PDR的清除中反应良好[20]。Ferenchak等。他们发现，玻璃体内注射贝伐单抗治疗的眼睛比其他研究报告的眼睛清除得更快，而其他研究未观察到眼睛或进行了传统治疗[21]。
雷尼单抗是重组抗原结合片段，其中和VEGF-A的所有同工型。由于VEGF的中和导致血管生成减少，玻璃体内雷珠单抗可以解决PDR中的NV并增强VH的吸收[13，15-17，22]。但是，抗血管内皮生长因子可能具有不良反应，例如血栓栓塞性或脑血管事件，尤其是在糖尿病和其他合并症患者中[23-25]，尽管与贝伐单抗相比，兰尼单抗的严重系统性不良事件风险较低分子量较小[23–25]。唯一在例VH患者中比较玻璃体内注射雷珠单抗和玻璃体内注射盐水的效果的随机临床试验发现，与使用雷珠单抗治疗的患者相比，雷尼珠单抗治疗的视力改善，PRP完成率和VH复发率具有更好的结局盐水[26]。这项研究还表明，两组的PPV率均低于预期，兰尼单抗组的12％的患者和生理盐水组的17％的患者在随访16周时均需要PPV，尽管临床差异的可能性很小两组之间PPV的发生率降低了16周[26]。
在我们的研究中，接受雷珠单抗或PPV进行玻璃体切除术后患者的12个月随访结束时，VH的复发率，PPV的需要和BCVA的变化在统计学上无显着差异。VH由于PDR。因此，玻璃体内兰尼单抗可以在玻璃体切除术后因VDR而复发的VH患者中，PPV可以替代PPV。
但是，在PDR病例中使用玻璃体内抗VEGF注射时应考虑的一个有趣的观点可能包括牵引性视网膜脱离的沉淀或恶化[27，28]。为了在我们的研究中最小化或完全排除此事件，我们纳入了没有任何明显牵引力的患者，这在B超检查中已得到证实。在我们的研究中，在12个月的随访中未观察到全身或眼部不良事件，平均注射次数为3.5±1.2。
而且，正如经过实验证明和有据可查的，玻璃体内切割的玻璃体内药物的药代动力学是不同的，抗生素玻璃化清除的速度是非玻璃体切割的眼睛的三倍[29]。同样，玻璃体切除后猕猴的研究显示，与未玻璃体切除术的眼睛相比，玻璃猴的终末半衰期缩短，药物的峰值浓度降低[30]。因此，重复注射的可能性及其频率以及累积风险需要进一步研究。
该研究的局限性在于样本量小。此外，该研究不包括注射盐水的第三只手臂。然而，必须指出的是，该研究的优势在于12个月的长期随访及其前瞻性。
总之，我们的结果支持玻璃体内雷珠单抗注射液治疗因PDR引起的玻璃体切除术后复发性VH的疗效，可替代传统PPV。
在12个月的随访结束时，发现两种治疗方式在PPV的需要，VH的复发和BCVA的变化方面无显着差异。就安全性而言，尽管在玻璃体切割的眼中玻璃体内药物可能具有更大的清除率，并且当存在牵引膜时可能发生牵引性脱离；在我们的案例中，未发现安全问题，因为我们排除了具有牵引膜的患者。但是，由于该研究的样本量有限，因此需要更大样本量的随机临床试验来仔细研究我们的结果，并进一步评估玻璃体内抗VEGF药物在VH中的临床疗效。
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