导语：克罗恩病是一种炎症性肠病。其病情反复发作，预后较差，如何有效治疗克罗恩病是消化科医师工作重点。近年来有研究发现，对于重度和具有2种及以上不良预后危险因素的克罗恩病患者采用降阶梯疗法有更好的疗效。本文就生物制剂降阶梯治疗克罗恩病研究现状进行综述。
一、克罗恩病是一种炎症性肠病，病情反复发作，预后较差，需科学治疗
1、疾病概述
克罗恩病是一种慢性肉芽肿性疾病，任何年龄的人均可发病，病变可累及整个消化道并出现肠道外症状。病因和发病机制尚未完全明确。其慢性和未控制的炎症会导致进行性肠道损伤，肠道功能和结构障碍，甚至残疾、癌变等并发症。多数患者在诊断时就已经形成狭窄、瘘管或脓肿，需要手术治疗。
克罗恩病的治疗治疗目标由最初的改善临床症状到实现黏膜愈合甚至更高的标准。传统的升阶梯治疗方案已被临床医师广泛接受，但此方案可能会延误此类患者的最佳治疗时机，导致不可逆性肠道损伤。越来越多的研究发现，对部分克罗恩病患者，及时使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂的降阶梯疗法有更好的疗效，可改变疾病进展。
2、升阶梯和降阶梯疗法的概念
克罗恩病降阶梯治疗的思路源于风湿性疾病的早期治疗，对具有不良预后因素的类风湿关节炎患者早期进行免疫抑制剂或生物制剂治疗，可防止发生不可逆性关节损害，并能减少后期生物制剂和免疫抑制剂的使用、改变病程。
基于类风湿关节炎早期治疗成功的证据，以及升阶梯方案治疗克罗恩病存在的弊端，克罗恩病的治疗开始朝着自上而下的降阶梯方向发展。升阶梯疗法是一种传统的根据疾病严重程度和药物疗效逐步加强治疗的方法，此方案推荐首先使用副作用风险相对较低的药物，当其无效、不耐受、疗效欠佳或治疗失败后，再选用疗效更强的生物制剂。
其本质是根据药物疗效和疾病是否复发，被动地升级治疗。此疗法旨在使用全身*性相对最低的药物取得治疗效果，避免应用免疫抑制剂和生物制剂，减少此类药物不良反应和医疗花费。但也存在一定的缺点，这种方案可能使中重度患者和高危患者在早期不能得到强有力的干预。
可能会延误此类患者的最佳治疗时机，导致不可逆性肠道损伤和功能障碍，最终发生肠道狭窄、脓肿等并发症。降阶梯疗法主张对于部分诊断明确的克罗恩病患者，尽早使用目前最有效的药物治疗。而生物制剂在降阶梯方案中占据核心地位。
目前降阶梯疗法指的是：重度和具有2种及以上不良预后危险因素的克罗恩病患者，早期使用生物制剂或生物制剂联合免疫抑制剂治疗。如果在克罗恩病病程前2年使用抗TNF-α制剂，药物应答率和缓解率更高。
这可能是因为在克罗恩病疾病早期存在一个“机会性治疗窗口期”，此期间以Th1（TNF-α、干扰素γ）介导的炎症反应为主，早期使用抗TNF-α药物可在发生结构性损害前阻止疾病的进展，降低克罗恩病对其他药物的耐受性，有利于其他药物发挥作用。
二、了解什么是降阶梯治疗人群，部分患者会增加致残风险，不利于预后
克罗恩病的治疗应个体化，结合目前国内外相关研究和指南建议，对于存在2个及以上病情难以控制的不良预后因素的患者（如肛门周围病变，病变累及范围大，深部溃疡，复杂表型，患病年龄小等），在诊断明确后应早期给予抗TNF-α制剂治疗。
1、患病年龄较小的克罗恩病患者
克罗恩病患病年龄小是克罗恩病预后不好的危险因素，小于40岁的克罗恩病患者的复发率和致残率更高。意大利的一项队列研究分析了克罗恩病的预后及影响因素，结果显示年龄小是克罗恩病患者出现侵袭性病变、肛周疾病，需要更多激素和生物制剂治疗的危险因素。
与升阶梯方案相比，降阶梯方案治疗儿童克罗恩病患者的黏膜愈合率更高，复发率明显降低。因此，对于年轻克罗恩病患者应尽早进行降阶梯治疗，以促进黏膜愈合，减少复发，延缓疾病进展。
2、肛周受累的克罗恩病患者
研究发现，病变累及肛周是克罗恩病患者出现肠道狭窄、穿孔以及复杂克罗恩病的预测因素，也是预后不良的危险因素。与无肛周病变的患者相比，有肛周病变的患者住院间隔更短，更早需要生物制剂治疗。
随访结束时，肛周受累组的狭窄性和穿透性病变均高于无肛周受累组，且具有统计学差异。研究发现，有肛周受累的患者，早期给予抗TNF-α制剂，可提高缓解率，减少激素的使用。因此，此类患者，早期行降阶梯治疗获益更大。
3、伴随上消化道病变的克罗恩病患者
上消化道受累是克罗恩病患者出现狭窄和穿透性病变的重要危险因素，可增加疾病复发、手术和住院风险。的一项回顾性队列研究纳入名克罗恩病患者，随访5.8年后，与非上消化道受累患者相比，上消化道受累者接受肠道手术的风险显著升高。国内研究也发现上消化道受累是克罗恩病预后不好的预测因素。
纳入上消化道受累及具有其他预后不良因素的克罗恩病患者，早期给予英夫利西（IFX）联合硫唑嘌呤（AZA）治疗，结果发现，有利于临床缓解和黏膜愈合，预后更好。因此，针对上消化道受累的克罗恩病患者，应早期积极治疗。
4、病变范围大的克罗恩病患者
克罗恩病病变累及部位广泛指的是肠道病变部位累计大于1米，此类患者更易出现各种肠道并发症，预后更差，外科手术需求更高，因此需要更积极的治疗，国内外相关研究均建议此类型患者应早期给予生物制剂治疗。
5、首次治疗即需使用激素的克罗恩病患者
克罗恩病确诊后初次治疗就需要糖皮质激素的患者，会增加致残风险，不利于预后。初治时需应用糖皮质激素是预后不良的预测因素。年一项回顾性研究纳入18例合并2个及以上预后不良高危因素克罗恩病患者。
其中就包括首次发病激素治疗的患者，早期给予IFX联合AZA治疗，能显著诱导并维持缓解，促进黏膜愈合。对于此类克罗恩病患者，也应早期给予生物制剂，以获得更好的疗效。
6、内镜下严重病变的克罗恩病患者
临床上以内镜下溃疡的深浅、大小、范围和肠道狭窄程度评估内镜下病变严重程度。当内镜下观察到深大纵行溃疡（溃疡长径大于4cm）即为内镜下严重病变，深大溃疡发展为肠道穿孔、瘘管、狭窄的风险大，可能是预后不良的危险因素。
3个月内给予IFX治疗的患者，内镜下深溃疡的愈合率高于对照组，无激素缓解率更高，手术率更低。因此，对于内镜下病变严重的克罗恩病患者，尽早给予积极的治疗，更有利于黏膜恢复和预后。
结语：克罗恩病发病率逐年上升，病程迁延，病情反复发作，并发症多，致残率高，对患者心理和生活质量影响大，社会医疗负担重。克罗恩病的治疗有多种方案，然而没有一种单一的治疗方案适用于所有患者，必须因人而异。因此，未来需进一步探究更有效的克罗恩病病程预测因子、反映药物应答的预测因素和更多的预后不良危险因素，探究其他类型的生物制剂是否适用于降阶梯方案。