作者：苏逸金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，63岁，江苏人，-01-06医院感染病科。
主诉：发热伴全身淋巴结肿大3月。
现病史：
年10月受凉后出现发热，Tmax39℃，伴全身肌肉酸痛，无畏寒寒战、咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急等不适。自服感冒药后无明显缓解。10-03至太仓市A医院行腹部CT：肝脏占位，予以抗感染、补液、营养支持等治疗，仍反复发热，多出现于下午及夜间，Tmax41℃。10-29医院行肝脏超声造影提示肝右叶近第二肝门处低回声，考虑炎性假瘤可能，予头孢类+莫西沙星抗感染体温转平，出院后继续口服莫西沙星治疗。11-23因再次发热入太仓市B医院，行胸腹盆CT：两肺多发小结节灶，纵膈及肺门间肿大淋巴结，肝右叶占位，MT可能大；腹膜后肿大淋巴结，脾肿大。12-01医院行PET/CT：双侧颈部、纵膈、两肺门、后腹膜淋巴结，肝右叶稍低密度灶，均伴葡萄糖代谢增高，脾大，伴不均匀性葡萄糖代谢增高；右侧额叶高密度灶，双侧额部及面部皮下高密度灶，两肺多发小结节影。12-11行超声引导下右侧颈部IV区淋巴结穿刺活检，病理：纤维组织增生、胶原化，组织细胞增生，另见灶性坏死，予抗感染后体温平，予出院。12-20出院后1周间断有发热，至太仓市B医院就诊，查CRP52mg/L，先后予头孢唑林、头孢米诺抗感染，仍有发热，Tmax38℃。因反复发热原因不明，01-05至我院就诊，01-06收入我科。病来食欲精神尚可，二便如常，体重下降不明显。既往史：发现空腹血糖升高1年余；40年前因鸟枪失火致右眼失明，行右眼球假体植入术。
二、入院检查（-01-06）
体格检查：
T36.3℃，P次/分，R20次/分，BP/78mmHg。神志清，精神可，全身浅表淋巴结未扪及肿大，全身皮肤未见皮疹、脱屑，心肺听诊无异常，腹软，肝脾肋下未及，肝区叩痛阴性。实验室检查：
血常规：WBC2.91X10^9/L；N63.9%；L18.2%；HBg/l；PLTX10^9/L；炎症标志物：CRP72.3mg/L；ESR43mm/H；PCT0.07ng/mL；铁蛋白ng/ml；血气分析（不吸氧）：PH7.42；PaCOmmHg，PaOmmHg；生化：ALT/AST32/33U/L；Cr51μmol/l；LDHU/L；Alb44g/L尿常规、粪常规：阴性；病*学方面：EBV-IgA/IgM-；血浆EB病*DNA:5.0×；单个核细胞EB病*DNA:5.0×；CMV-IgG+；CMV-IgM-；CMV-DNA阴性T-SPOTA/B：12/25；隐球菌荚膜抗原阴性自身抗体：ANA颗粒1:；余阴性肿瘤标志物：均阴性免疫固定电泳:阴性细胞免疫：B淋巴细胞：20cells/ul；CDcells/ul；CDcells/ul；CD4/CD81.2；血培养：2套（需氧、厌氧、真菌）均阴性辅助检查：
心电图：正常心超：未见赘生物，EF62%三、临床分析
病史特点：老年男性，慢性病程，反复发热3月，炎症标记物升高，影像学示肺部、纵膈、后腹膜肿大淋巴结，肝占位，伴有脾大，常规抗感染治疗效果不佳，仍反复发热，发热、淋巴结肿大病因鉴别诊断如下：
结核或非结核分枝杆菌感染：淋巴结结核或非结核分枝杆菌感染可表现为慢性发热，全身多部位淋巴结肿大，炎症标记物升高，常规抗感染治疗效果不佳；患者T-SPOT轻度升高，需要考虑结核分枝杆菌引起感染所致的发热，确诊需要依靠淋巴结活检。结节病：患者肺部结节，增强CT示纵膈、肝脏多发结节，伴有脾脏增大，可以为结节病的肺外表现；部分患者伴有发热，结节病需要考虑；确诊依靠病理活检，排除分枝杆菌或真菌感染引起的肉芽肿性改变。淋巴瘤：霍奇金或非霍奇金淋巴瘤均可出现无痛性外周淋巴结肿大。部分霍奇金淋巴瘤患者有发热、盗汗或体重减轻；侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤常常亚急性或急性起病，表现为迅速生长的肿块、全身症状(发热、盗汗、体重减轻)和/或肿瘤溶解综合征；惰性淋巴瘤常为隐匿性起病，表现为数月或数年内缓慢生长或时重时轻的淋巴结肿大，以及肝肿大、脾肿大和/或血细胞减少。该患者发热伴有多部位淋巴结肿大，淋巴瘤不能除外，需完善穿刺活检。其他疾病：系统性红斑狼疮、IgG4相关疾病等亦会引起多发淋巴结肿大及发热，确诊依靠活检病理。四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
01-07予头孢曲松2gqd经验性抗感染；01-07浅表淋巴结及腹部超声：肝右叶低回声区，大小约25*15mm，良性病变可能；双侧锁骨上淋巴结肿大，左侧最大11*6mm，右侧最大15*9mm；腋下、腘窝、腹股沟无肿大淋巴结。颞动脉彩超：阴性。01-07胸腹盆增强CT：双肺小结节，双侧锁骨区及纵隔淋巴结肿大；肝脾多发病变，脾大，腹腔及腹膜后多发淋巴结稍肿大。因其有义眼无法行MRI进一步明确肝脾病变。介入科会诊：肝脏病灶位置较深，穿刺活检出血风险较大故未行；整形外科会诊：考虑淋巴结较小，难以活检。行B超引导下左侧锁骨上淋巴结穿刺活检；
01-08淋巴结初步病理：大部分为胶原纤维及脂肪组织，小灶淋巴样细胞；行骨穿+活检，骨髓涂片：骨髓增生活跃，片中能见2%幼淋细胞；另见吞噬性组织细胞略易见。外周血单核细胞比例明显升高占20%，粒系可见轻度分叶不能现象；01-09血mNGS：检出EBV病*序列数条；
01-10淋巴结组织细菌真菌涂片及培养：均阴性；mNGS（01-07送检）：检出EBV病*序列数条。
01-10支气管镜：各级管腔通畅；中央超声下行7组纵隔淋巴结活检；涂片：未见恶性肿瘤细胞；01-12因T-SPOT升高，且仍有低热，调整治疗方案为异烟肼0.3gqd+左氧氟沙星0.6gqd+乙胺丁醇0.75gqd+阿米卡星0.6gqd试验性抗结核（服用利福喷丁后胃肠不适明显停药）；01-13纵膈淋巴结mNGS：检出EBV病*序列数5条；01-组淋巴结病理：凝血块内可见较多组织细胞及炭末沉积，少量淋巴细胞，特殊染色未查见阳性菌；01-14淋巴结穿刺活检病理（01-07送检）：组织细胞性坏死淋巴结炎不除外。
01-17骨髓活检病理回报：未见特殊；
01-20纵隔及左锁骨上淋巴结活检未明确病因，骨穿+活检无阳性发现，肝脏病灶难以活检，无法行MRI等进一步明确性质，发热、淋巴结肿大、肝脾病变仍原因不明，行MDT讨论：发热原因不明，反复检出EBV病*序列，虽目前无阳性依据仍需警惕淋巴瘤，建议与整形外科再沟通，完整淋巴结切取活检明确诊断，病理行EBER、PD-1、PDL-1相关检测。01-25请整形外科张勇主任会诊，行左颈部淋巴结完整切取活检；01-28左颈部淋巴结mNGS：检出EBV病*序列数73条；01-29外院淋巴结穿刺白片我院会诊（01-14送检）：恶性肿瘤病变不能完全除外。
01-29左颈部淋巴结活检病理（01-25送检）：霍奇金淋巴瘤，混合细胞型，EBER(+)。
02-01诊断明确，转血液科行第一周期PD1-AVD（白泽安mgd1，15，ADM40mgd1，15，VDS4mgd1，15，DTICmgd1，15），同时予以镇吐，适当水化等处理。患者化疗后仍有发热，考虑化疗药物所致发热，感染性发热不除外，予莫西沙星抗感染并予激素抗炎治疗。02-02复查血常规：WBC3.16X10^9/L；N82.9%，CRP67.6mg/L，PCT0.08ng/mL。02-03血液科出院，出院时予异烟肼0.3gqd+乙胺丁醇0.75gqd预防性抗结核02-08电话随访患者出院2日后体温平，一般情况可，定期门诊随访。体温及治疗经过
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
霍奇金淋巴瘤
诊断依据：
老年男性，慢性病程，以发热起病，炎症标记物升高，影像学示肺部、纵膈、后腹膜肿大淋巴结，肝脏占位，伴脾大，常规抗感染及抗结核效果均不佳；多次淋巴结穿刺病理考虑坏死性淋巴结炎可能，但多次mNGS检出EBV病*核酸序列；最终行淋巴结完整切取活检确诊为霍奇金淋巴瘤，混合细胞型；故诊断成立。
六、经验与体会
霍奇金淋巴瘤为血液系统肿瘤性疾病，一般进展缓慢，但具体进展速度不一。通常在就诊前数周到数月出现淋巴结肿大、全身症状、乏力、瘙痒等。大多数患者因无痛性淋巴结肿大或胸片发现肿块而就诊。约40%的患者有全身症状，也称“B”症状，即发热、盗汗或非自愿性体重减轻。超过2/3的霍奇金淋巴瘤患者在就诊时可见淋巴结肿大，受累淋巴结通常无压痛、质地坚韧。颈部是最常见的受累部位，60%-80%的患者有颈部和/或锁骨上淋巴结肿大。50%-60%的患者有纵隔淋巴结肿大，30%的患者有腹膜后淋巴结肿大，但体格检查无法检出。周期性发热(Pel-Ebstein热)虽不常见，但为霍奇金淋巴瘤的特征性表现，患者的体温周期性升高然后降低，发热周期为1-2周。本例患者病程数月，体温反复，结合患者全身多发淋巴结肿大，临床医生在诊断时需不能遗漏淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤常见的实验室指标异常有多由骨化三醇(1,25-二羟维生素D3)生成增加引起或偶由骨直接受累引起的高钙血症；骨髓被淋巴瘤细胞广泛浸润、脾功能亢进、慢性炎症引起的贫血；由产生的趋化因子(如，IL-5和嗜酸性粒细胞活化趋化因子)募集嗜酸性粒细胞和/或刺激嗜酸性粒细胞生成导致嗜酸性粒细胞增多；其他实验室指标异常可能有白细胞增多、血小板增多、淋巴细胞减少和低白蛋白血症等，其中一些异常与不良预后有关。该患者病程三月余，血生化中有显著的淋巴细胞减少，无明显的高钙血症、贫血、嗜酸粒细胞升高等等，使得疾病表现得更加隐匿。该患者淋巴结穿刺、气管镜EBUS及骨髓活检均为阴性，最终依靠淋巴结活检明确诊断。细针穿刺由于索取组织量少且较细碎，不一定能完全取到病变部位，导致假阴性结果，误导临床医生做出正确的决策。因此，我们在面对细针穿刺结果与临床诊治反应不匹配的时候，要敢于质疑，同时需要积极进行病变组织的活检，以提高诊断的阳性率和准确性。霍奇金淋巴瘤的诊断可依靠超声、CT或PET检查来确定可疑病变部位并指导组织活检。PET可以非常敏感地检出霍奇金淋巴瘤，但由于脑组织对FDG的亲合性高，所以不能用于评估脑；有时PET/CT可表现为模棱两可的情况，此时，增强CT或MRI可以更好的界定解剖情况。PET/CT是诊断霍奇金淋巴瘤分期的主要影像学检查。一篇纳入20项研究的meta分析证实，PET/CT对cHL分期具有较高的敏感性和特异性。如果无法实施PET，可采用胸部、腹部和盆腔的静脉造影剂增强CT进行分期。参考文献：
[1]BruceDCheson.PET/CTinLymphoma:CurrentOverviewandFutureDirections.SeminNuclMed.Jan;48(1):76-81.
[2]StephenM.Ansell.Hodgkinlymphoma:Aupdateondiagnosis,risk-stratification,andmanagement.AmJHematol.;95:–.
医院感染病科高级专家、普通和专病门诊时间
高级专家门诊(东院区：斜土路号)胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午感染病科普通门诊（西院区：医学院路号）周一至周六全天肺外结核专病门诊（西院区：医学院路号）周一、周三、周五下午真菌感染专病门诊（西院区：医学院路号）周一、四上午淋巴结肿大专病门诊（西院区：医学院路号）周二上午、周四下午医学美容感染专病门诊（西院区：医学院路号）周三上午、周六上午T-SPOT升高门诊（西院区：医学院路号）周二下午、周五上午